空肠弯曲菌病

前 言

空肠弯曲菌病是由空肠弯曲菌 （ Campylobacter jejuni , 简称 C.jejuni ） 引起的感染性疾病。病人的主要临床症状为腹痛、腹泻、头痛、发热。

多见散发 , 是夏秋季腹泻和旅行者腹泻的主要病因之一，尤其学龄前儿童发病率较高，其传染源主要来自于污染的水和食物。随着生活模式的改变，近年来由于空肠弯曲菌污染造成的食物中毒事件迅速增加，在许多发达国家已成排在首位的食物中毒病原体。最新研究证实空肠弯曲菌的感染与 格林—巴利综合征 (Guillain-Barre Syndrome , 简称 GBS) 相关。空肠弯曲菌病是典型的人畜共患疾病。

空肠弯曲菌最早发现于 20 世纪初，其首次分离自流产的牛、羊，被称为胎儿弧菌 ( Vibrio Fetus ) ，被兽医视为家畜病原体。 1931 年美国的 Jones 等从腹泻的牛中分离到空肠弯曲菌。随后陆续从猪，羊中分离到该菌。 1947 年首次从人体中分离出该菌。 1972 年 Dekeyser 成功地从肠炎病人的粪便中分离到空肠弯曲菌，成为空肠弯曲菌研究进展的里程碑。空肠弯曲菌病不仅在发展中国家发病率高，也是发达国家食源性感染性疾病的主要病因，同时也是欧美国家食源性感染性疾病的主要监测病原菌。

•  病原学

•  细菌形态特征及分类

弯曲菌属是革兰染色阴性微需氧弯曲杆菌。长 0.5 ～ 5μm ，宽 0.2 ～ 0.9μm ；呈弧形， S 形或螺旋形， 3 ～ 5 个呈串或单个排列；菌体两端有单个极性鞭毛，附于螺旋状的菌体。空肠弯曲菌革兰氏染色阴性但不易着色，复红和姬姆萨染色效果好。镜下菌体呈弧型或海鸥状，能快速直线或螺旋体状运动。

空肠弯曲菌为弯曲菌属的一个种，弯曲菌属（ Campylobacter Genus ）目前有 11 个种及若干亚种。包括胎儿弯曲菌 ( Campylobacter fetus ) ，空肠弯曲菌 ( C ． jejuni ) ，结肠弯曲菌 ( C ． colic ) ，唾液弯曲菌 ( C ． sputorum ) 及海欧弯曲菌 ( C ． laridis ) ，黏膜弯曲菌（ C.mucosalis ） , 简明弯曲菌 ( C. concisus) , 上凸弯曲菌（ C.upsaliensis ） , 曲形弯曲菌（ C.curvus ） 和直肠弯曲菌（ C. rectus ）等 。

对人类致病的绝大多数是空肠弯曲菌，其次是结肠弯曲菌。

•  培养特点

空肠弯曲菌在微需氧的环境下生长。培养在 5 ～ 10% O 2 、 3 ～ 10% CO 2 ， 37℃ ～ 42℃ 是空肠弯曲菌的最适宜生长气体和温度范围。 其营养需求较高，适宜生长在营养丰富的选择性培养基上。基 单个菌落在新鲜的培养基上呈灰白色，平滑。随着培养时间延长，单个菌落呈凸起，周边不规则，周围常有分散小菌落，无溶血现象。该菌在水、牛奶中存活较久，如温度在 4℃ 可存活 3 ～ 4 周；在鸡粪中保持活力可达 96 小时，人粪中如每克含菌数 10 8 ，则保持活力达 7 天以上。细菌对酸硷有较大耐力，故易在胃肠道生存。对物理和化学消毒剂均敏感。

•  生化特点

空肠弯曲菌生化反应不活泼，不发酵糖类，不分解尿素，靛基质阴性。可还原硝酸盐，氧化酶和过氧化氢酶为阳性。能产生微量或不产生硫化氢，甲基红和 VP 试验阴性，枸椽酸盐培养基中不生长。空肠弯曲菌可水解马尿酸生成终末产物甘氨酸，与茚三酮可发生兰色反应。空肠弯曲菌水解马尿酸为阳性反应，此特点成为区分空肠弯曲菌与胎儿弯曲菌，唾液弯曲菌等其它弯曲菌菌种的主要特点。

•  抗原构造

空肠弯曲菌与肠道杆菌一样具有 O 、 H 和 K 抗原。目前空肠弯曲菌主要有两种血清学分型方法：以耐热的 O 抗原为基础的 Penner 分型法和以不耐热的“ H ”抗原为基础的 Lior 分型法。 O 抗原是胞壁的类脂多糖， H 抗原为鞭毛抗原。按 O 抗原的不同可把空肠弯曲菌分成 45 个以上血清型，第 11 、 12 和 18 血清型最为常见；目前国际研究多见 Penner 血清分型。空肠弯曲菌感染后肠道产生局部免疫，也产生抗 O 的 IgG 、 IgM 、 IgA 循环抗体，有一定保护力。

•  流行病学

空肠弯曲菌引起的肠炎是世界性疾病，在经济发达国家，是主要的食源性感染性疾病，空肠弯曲菌感染引起的腹泻在细菌性腹泻病中位居榜首。在发展中国家，腹泻病发病率较高，空肠弯曲菌引起的腹泻仅次于大肠杆菌和志贺氏菌。空肠弯曲菌的感染多为散发，较少有爆发。是夏秋季腹泻的主要病原。

•  传染源

传染源主要是动物。弯曲菌属广泛散布在各种动物肠道内，其中以家禽、野禽和家畜带菌最多。其次在啮齿类动物也分离出弯曲菌。病菌通过其粪便排出体外，污染环境。当人与这些动物密切接触或食用被污染的食品时，病原体就进入人体。由于动物多是无症状的带菌者，且带菌率高，因而是重要的传染源和贮存宿主。

家禽的带菌率高，且大多为健康携带，是造成空肠弯曲菌流行的主要宿主。尤以鸡为重要，其带菌率为 30% 至 100% 。猪的带弯曲菌率约为 50% 至 90% ，但大部分是结肠弯曲菌，部分为空肠弯曲菌。有报道国内未经加工乳牛的带菌率为 30% ，可以成为空肠弯曲菌感染的传染源。

病人也可作为传染源，尤其儿童患者往往因粪便处理不当，污染环境机会多，传染性大。发展中国家由于卫生条件差，重复感染机会多，可形成免疫带菌。这些无症状的带菌者不断排菌，排菌期可长达 6 ～ 7 周，甚至 15 个月之久。

•  传播途径

粪一口是主要的传播途径。也可通过食物，水，昆虫，直接接触等多种途径传播。主要以食物和水的传播为主。

污染的家禽家畜的肉、奶、蛋类，如进食前未加工或加工不适当，吃凉拌菜等，均可引起传染。水源传播也很重要，有报告空肠弯曲菌可在水之中存活 5 周，国际上也有水源性爆发的报导。直接或间接接触受污染的物品，或接触带菌动物，都可以获得感染。

•  易感人群

人类普遍易感。不同年龄发病率不同。发达国家和卫生条件较好的发展中国家，空肠弯曲菌分离率以 10 ～ 29 岁年龄组最高，说明成人对本病的免疫力并不比儿童强。发展中国家和发达国家的这一差异，与卫生条件有关，发展中国家的成人平时经常少量接触体内获得一定水平的免疫力，所以发病率低。

•  流行特征

空肠弯曲菌病全年均有发病，以夏季为多。平时可以散发，也可由于食物、牛奶及水被污染造成暴发流行。自然因素，如气候、雨量；社会因素，如卫生条件的优劣、人口流动性（旅游）都可影响本病的发生和流行。

•  病理学

•  致病机理

•  病理改变

空肠弯曲菌引起人类肠炎的机理尚未完全清楚，可能与其侵袭力、内毒素及细胞毒素有关。进入肠腔的细菌在上部小肠腔内繁殖，并借其侵袭力侵入粘膜上皮细胞。细菌生长繁殖释放外毒素、细菌裂解出内毒素。有研究者证明空肠弯曲菌外毒素具有类似霍乱肠毒素的活性，可激活上皮细胞内腺苷酸环化酶，使 cAMP 增加，能量代谢增加，促使粘膜细胞过渡分泌，导致腹泻。病菌的生长繁殖及毒素还造成局部粘膜充血、渗出水肿、溃疡、出血。如果免疫力低下则细菌可随血流扩散，造成菌血症，甚至败血症，进而引起脑、心、肺、肝、尿路、关节等的损害。

•  致病因子

与霍乱等其他腹泻性病原体相比，空肠弯曲菌引起的短暂的水样便和更多的血便。许多学者认为空肠弯曲菌的致病因子为肠毒素和细胞毒素等蛋白毒素。近年来越来越多的学者致力于空弯的细胞致死膨胀毒素（ CDT ）的研究。 Johnson 和 Lior 发现超声波处理的菌液上清中的 CDT 可以使 Hela 细胞逐渐缓慢膨胀， 3 至 4 天后死亡，但这种作用只在新鲜培养及稀少的细胞培养中出现，在融合细胞中 CDT 没有细胞膨胀作用， CDT 蛋白的含量并不随多代培养而减少。在对 700 多株弯曲菌的分析中，只有 42% 的菌株产生 CDT ，且与血清型及生物型间没有发现任何相关关系。 1996 年 Pickett 等克隆了空弯的 CDT 基因并发现 60% 的氨基酸序列与大肠杆菌的 CDT 相似。 CDT 基因广泛存在于弯曲菌属中。但不同菌株 CDT 的表达量不同，从而对细胞的毒力作用不同。不同菌株 CDT 的表达调节机制不清。

CDT 的致病机理至今不明，目前也没有 CDT 基因敲除菌株的动物感染模型数据报导；但从 CDT 对真核培养细胞的作用可以推断，空肠弯曲菌的 CDT 蛋白对于其致病性有一定作用。

除 CDT 外，其他细胞毒素如对热和胰蛋白酶敏感的 70Kd 的 CHO 细胞毒素、类志贺氏毒素和溶血素等皆为弯曲菌毒素因子。最近 Hanel 等报道的使细胞圆化并致死的 CLRT 毒素， Bacon 等报导的与脂多糖相关毒素可以使 Hep-2 细胞变圆后死亡。

目前空肠弯曲菌的全基因序列已完成，没有发现类霍乱样肠毒素序列。由此可见空肠弯曲菌的致病机理不完全与其他肠到道致病菌雷同，相反其毒力作用呈现多样化，要明确空弯的致病机理，必须重视对病原和宿主的相互作用的研究。

•  空肠弯曲菌病与格林—巴利综合征的关系

格林—巴利综合征 (GBS) 是目前最常见的急性软瘫综合征，但其发病机制长期不明。 近期研究结果表明空肠弯曲菌是 GBS 前驱感染最常见的病原体。 GBS 患者空肠弯曲菌感染率为 4% ～ 66% 。 我国河北地区 GBS 患者的近期空肠弯曲菌感染率较高为 66% ，而且 30 岁以下及夏秋季发病者的近期感染率高于 30 岁以上及其它季节发病者。空肠弯曲菌的感染诱发 GBS 的机制假说： 病原与神经组织间具有相同或相似的抗原性。

由于空肠弯曲菌的 LPS 与人神经节苷脂的相似性，使机体产生抗神经节苷脂的抗体，抗体与神经膜上的抗原产生交叉反应，而导致神经损害；以上假说在 1996 年首先被我国学者李春岩等通过系统的动物模型和分子生物学分析所证实，奠定了空肠弯曲菌作为 GBS 重要致病菌的地位。但关于引起脱髓鞘的确切机制尚有待于进一步研究。

•  临床学

一、临床 症状

•  肠道症状

空肠弯曲菌感染后，临床表现复杂多样。但主要症状为腹泻性肠炎。同时也有无症状携带和极少数因菌血症而引起的肠道外感染。肠炎以轻、中型多见，多数可自愈。少数有合并症。潜伏期数小时到数天，平均 2 ～ 5 天。食物中毒型潜伏期可仅 20 小时。发病初期有头痛、发热、肌肉酸痛等前驱症状，随后出现腹泻、恶心呕吐。骤起者开始发热、腹痛腹泻。发热约占 56.3 ～ 60% ，一般为低、中度发热，体温 38℃ 左右。个别可高热达 40℃ ，伴有全身不适。儿童高热可伴有惊厥。腹痛腹泻为最常见症状。表现为整个腹部或右下腹痉挛性绞痛，剧者似急腹症，但罕见反跳痛。腹泻占 91.9% ，一般初为水样稀便，继而呈粘液或脓血粘液便，有的血便明显。腹泻次数，每天多为 4 ～ 5 次，频者可达 20 余次。病变累及直肠、乙状结肠者，可有里急后重。重者可持续高热伴血便，或呈中毒性巨结肠炎、或伪膜性结肠炎及下消化道大出血的表现。纤维结肠镜检提示全结肠炎。多数 1 周内自愈。轻者 24 小时即愈，不易和病毒性胃肠炎区别；少数患者病情迁延，间歇腹泻持续 2 ～ 3 周，或愈后复发或呈重型。

•  婴儿弯曲菌病特点

　　婴儿弯曲菌肠炎多不典型，表现为全身症状轻微，精神和外表若似无病；多数无发热和腹痛；仅有间断性轻度腹泻，间有血便，持续较久；少数因腹泻而发育停滞。

•  肠道外症状

肠道外感染多见于老龄患者或免疫功能低下者。常见症状是发热、咽痛、干咳、荨麻疹、颈淋巴结肿大或肝脾肿大，黄疸及神经症状。部分血行感染，发生败血症、关节炎及泌尿系感染。孕妇感染者常见上呼吸道症状、肺炎及菌血症。可引起早产、死胎或新生儿败血症及新生儿脑膜炎。空肠弯曲菌的感染目前被广泛认为是 GBS 的前驱感染，是目前空肠弯曲菌感染引起的主要致死因素。

二、临床诊断

（一）临床症状 临床诊断主要根据病史与流行特点相结合。常有不洁食物史、喝生水及旅游史，临床症状主要为发热、腹痛、腹泻、发热多为 38℃ 左右，或无热；腹痛为脐周及全腹痉挛性疼痛，多伴里急后重；腹泻次数一般不多，且可间歇性血便。确诊主要依据于实验室的病原分离培养或血清学检测结果。

•  血清学检查

血清学检查通常作为空肠弯曲菌感染的流行病学调查。发病一周后，血清内可出现抗体，主要为 lgM ，可用间接血凝试验及间接免疫荧光试验， Western Blot 等检测特异性抗体及抗体效价，正常人或带菌者血清效价可达 1 ： 2 ～ 1 ： 8 ，急性期病人抗体效价可达 1 ： 8 ～ 1 ： 32 ，恢复期可达 1 ： 80 ～ 1 ： 320 以上。由于血清抗体效价不高，须采取双份血清检测，以效价增高 4 倍作为诊断依据。空肠弯曲菌感染后血清中 lgM ， lgG ， lgA 水平升高。 IgA 在感染后血清及粪便中含量升高数周后迅速下降，对于临床诊断意义有限，但对于帮助确定空肠弯曲菌的感染与 GBS 及关节炎的关系却有重要意义。

（三）病原的分离培养在以下的实验室诊断中将详细介绍。目前已有多种产品应用于弯曲菌属的诊断。包括基于免疫方法的弯曲菌诊断试剂盒、基于 RNA 核酸杂交技术的弯曲菌分类试剂盒和基于酶连免疫吸附原理的从粪便样品中检测病原的试剂盒。许多研究者应用 PCR 的方法直接从粪便样品中寻找病原。

三、临床治疗

本病多可自愈，对轻型病例可不予治疗。但婴幼儿、年老体弱者，病情重者应予及时治疗。治疗采用对症和抗菌治疗相结合。常用抗菌素为庆大霉素、红霉素、卡那霉素、新霉素、四环素族、林可霉素。空肠弯曲菌对青霉素和头孢菌素有耐药。临床可据病情选用。喹诺酮类抗菌药，如氟哌酸疗效也佳，但对幼儿可影响骨骼发育。所致细菌性心内膜炎者首选庆大霉素。所引起的脑膜炎首选氯霉素。重症感染疗程应延至 3 ～ 4 周，以免复发。

第五节 实验诊断

菌株的分离培养是空肠弯曲菌感染诊断的金标准。

•  空肠弯曲菌分离培养

•  样品的的采集及运输

粪便标本： 直接采集病人的新鲜粪便样品或粪便拭子，通常每个病人采集两份标本。如果样品不能在 2 小时内及时分离培养，标本最好存放在 4 ℃ 环境中运输。

分离培养

分离培养是空肠弯曲菌感染确诊的金标准。取服用抗生素前的腹泻粪便， 2 小时之内接种于具有高度选择性的平板培养（以布氏琼脂培养基为基础再加 10% 羊血， 另外每升加入万古霉素 10mg, 多粘菌素 B2500Iu ，两性霉素 B 13mg 和 TMP10mg ），置 4 2℃ 或 37℃ 孵箱内（ 85%N 2 ， 10%CO 2 ， 5%O 2 ）培养 48 小时，挑选可疑菌落，再通过涂片镜检、生化反应和血清学鉴定作出最后判断。

•  生物化学鉴别诊断

根据空肠弯曲菌的生化特点，空肠弯曲菌的生化反应特点可以作为鉴定空肠弯曲菌的有效方法。

生长温度试验： 接种 3 管含 0.002% 中性红 (NR) 的基础培养基 , 其中一管置于 37 ℃ 培养 , 检查在这一温度下的生长情况 , 并用于观察过氧化氢酶反应。另二管分别置于 25 和 42 ℃ 培养。每日检查有无生长。对未生长者 , 需培养 5d 方可作出最后判断。弯曲杆菌的生长仅限于接近培养基表面的一薄层 , 广泛的生长不是弯曲杆菌属细菌所致。 过氧化氢酶试验 ： 滴加 3% 过氧化氢溶液于有细菌生长的试管中 , 产生气泡者为阳性反应。 氧化酶试验： 使用琼脂平板表面经 24h 培养的生长物 . 将氧化酶试剂滴于棉拭子上 , 用棉拭子接触生长物表面 , 接触点变为深蓝色者为阳性。 硝酸盐还原试验 ：将供试培养物接种于含 1% 硝酸钾的基础培养基中 , 置空气中于 37 ℃培养 5d. 加入亚硝酸盐检测试剂 , 出现红色者为阳性反应。 1% 甘氨酸中生长试验： 将供试培养物接种于加有 NR 和 1% 甘氨酸的基础培养基。置空气中于 37 ℃ 培养 . 每日检查有无生长 , 对未生长者需培养 5d, 方可作出最后判断。 硫化氢产生试验： 将肉汤培养物接种于加有 0.02% 盐酸半胱氨酸的基础培养基 , 将一根浸有饱和乙酸铅的滤纸条悬于试管的上部 ( 不让滤纸条接触培养基 ), 旋紧试管帽。 置空气中于 37 ℃ 培养 . 每日检查，观察滤纸条是否变黑，变黑表明有硫化氢产生，为阳性反应。对未出现阳性反应者需培养 5d, 方可作出最后判断。 马尿酸盐水解试验 ：用试管分装马尿酸盐水解培养基 , 每管 0.4mL, 冻存备用。将琼脂平板上培养过夜的生长物接种于 1% 马尿酸溶液中 , 振摇后置 37 ℃ 水浴中放置 2h 。每管加入 0.5mL 茚三酮试剂 ( 将 3.5g 茚三酮溶于 100mL1:1 丙酮和丁醇中 ), 室温下放置 2h, 出现紫色者为阳性反应。 抗生素敏感性试验： 用灭菌棉拭子将预先准备好的培养物涂布于培养平板。将头孢菌新素 (30 μ g/ml) 和奈啶酮酸 (30 μ g/ml) 的圆纸片分别贴于平板表面。于微需氧条件 37 ℃ 培养 24h, 检查有无抑菌圈。根据生化鉴定结果表对细菌作出鉴定。

表一 弯曲菌属各个种的生化特性

注：＋： 90 ％以上阳性；；－： 90 ％以上阴性 ； +/ －：不同菌株反应不同 D ： 11 － 89 ％阳性 R 为耐受， S 为敏感。

第六节 空肠弯曲菌的生物学分型

•  血清学分型

空肠弯曲菌的血清学分型方法使于 80 年代加拿大，根据空肠弯曲菌抗原的耐热性不同，有两种血清型分型方法：一是基于可溶性的热稳定抗原的（ HS ） Penner 分型法，另一种是针对热不稳定抗原 9 （ HL ）的 Lior 分型原则。 Penner 血清学分型方法目前在欧美国家的许多实验室采用。血清学分型的方法不需要昂贵的设备，在有抗血清的条件下操作简单，但抗血清制备困难，而且世界上许多实验室已经具有的血清多为 80 年代流行菌株，针对目前的应用，分辨率不是很高。目前有实验室针对许多不能分型的菌株研制新的血清学型方法。

•  基因分型

随着分子生物学技术的发展，基因分型的方法在空肠弯曲菌病原分型中的应用越来越广泛。基因分型的方法可分为两类：一类是基于空肠弯曲菌单个基因水平的分型；如 PCR 扩增鞭毛蛋白基因进行分型，脂多糖，脂寡糖基因的序列比较分型。另一类是针对整个基因组的水平的分型，如 DNA 脉冲场凝胶电泳分析，随机扩增 DNA 多态分析，核糖体分型，和多位点序列分型等。根据当今世界传染病发病的新特点，病原的分型采用越来越多采用标准化，国际化的原则。

自 2001 年欧共体针增强病原分型的流行病学意义建立 CAMPYNET ，对几种空肠弯曲菌的基因分型的方法提供了标准化的实验步骤和方法 （ H:\c.jejuni\CAMPYNET\Campynet Website Contents-1.htm ） ： 1. 鞭毛基因的限制酶片段长度多态性分析（ FLA-RFLP ），采用标准的通用引物，最大限度的扩增鞭毛基因的保守序列，经酶切电泳，根据条带的不同区分不同的基因型。 2. 随机扩增多态性分型（ RAPD ）随机引物在相同的条件下扩增基因组 DNA 以检测多态性的一种方法。 RAPD 的方法成本低，速度快易于操作，但它的不足之处是其可重复性较差。对于模板的纯度， PCR 仪器及操作者的手法有关。 3. 扩增片段长度多态性分型（ AFLP ）是近年来新出现的分子分型方法，同样被 CAMPYNET 采用。基因组的 DNA 先被两种内切酶切割，然后将接头连接到限制性片段的两端，接着以接头序列和紧邻的限制性位点作为引物的结合位点来扩增限制性片段，最后通过凝胶电泳来分离扩增片段并据此分型。

除欧洲的 CAMPYNET 外在美国和英国，加拿大等国家针对脉冲场凝胶电泳进行了标准化。自 2000 年美国建立 PULSENET 网络，针对几种食源性传染病病原通过标准的统一的脉冲场凝胶电泳方法进行分型。空肠弯曲菌 2001 年加入 PULSENET （ http://www.cdc.gov/pulsenet/protocols/campy_protocol.pdf ） 。脉冲场凝胶电泳方法被认为是目前分辨率最高的一种分型方法。其基本原理是在琼脂糖中提取的完整的基因组 DNA ，用稀有位点的内切酶消化后，通过脉冲场凝胶电泳分离获得 DNA 片段。根据片段的大小，数量，及相对位置分为不同基因型。 SACI 和 KPNI 是空肠弯曲菌首选的两种酶。

多位点序列分析（ MLST ）是由多位点酶电泳衍生出的一种有效分型方法，通过对多个管家基因进行测序（通常是 7 个管家基因）进行序列比较，根据等位基因的多样性进行排列组合作为基因型的分析方法。 DINGLE 等建立了一套空肠弯曲菌的分型系统，牛津大学已经建立了空肠弯曲菌 MLST 分型的数据库： ( H:\c.jejuni\MLST\Campylobacter jejuni and Campylobacter coli MLST Home Page.htm) 通过互连网可以访问世界各地数据。

以上的几种空肠弯曲菌的分型方法均采用了国际标准化的原则，对于传染病病原的追踪及流行病学调查具有国际意义。除以上几种方法外，还有核糖体分型，噬菌体分型等方法。总之，基因型分型的方法比血清型分辨率要高，但如果几种基因型方法同时和血清型分型方法结合使用，会大大提高菌株的鉴别率。

传染病分子生物学病原辅助检查，既可以确定特异性病原的感染，同时对感染的病原体进行基因分型，既是辅助诊断的手段，又可以分析病原的流行病学特征，对疾病的群体防治具有重要意义。

第七节 空肠弯曲菌对几类抗生素的耐药现状及耐药机制

通常空肠弯曲菌引起的肠炎是自限性的，不需要抗生素的治疗，但对于一些病症较重，病期延绵的病人及儿童，老人和免疫低下的患者，抗生素的治疗是必须，有效的。 在 90 年代以前，人们对于空肠弯曲菌感染的普遍概念是：空肠弯曲菌对于青霉素 G ，非广谱头孢菌素，三甲氧苄嘧啶，磺胺二甲嘧啶，利福平，万古霉素是普遍耐药的，但对于红霉素，氟喹诺酮类，四环素，氨激糖苷类等自然高度敏感。但目前这种认识已经不再正确。

喹诺酮类抗生素 包括氟喹诺酮和萘啶酸亚类。主要药物有环丙沙星，诺福沙星，及氧氟沙星等。氟喹诺酮是 80 年代初期被高度认可并具有高效杀菌作用的抗生素。有人统计 1997 年，全世界喹诺酮类抗生素在动物中的消费量是 120 吨，用于人的感染是 80 吨。不幸的是 90 年代后随着其大量的应用，其耐药性迅速增加，耐药菌株也开始传播。 空肠弯曲菌对其耐药性迅速增长（ 49% ）。 喹诺酮类抗生素不仅在人类耐药性逐渐增加，在动物中，家畜，家禽等肉类食品分离菌株中，喹诺酮的耐药逐渐增加。萘啶酸和氟喹诺酮同作为喹诺酮类抗生素，其耐药现象在空肠弯曲菌和其它肠道菌群中普遍存在。临床用药和动物用药不仅可以诱导其耐药， 而且有研究发现感染耐药菌株其临床症状加重，病程加长。 。喹诺酮类抗生素的耐药机制主要通过拓扑酶 II 和拓扑酶 IV 的改变，从而抑制 DNA 的复制，重组和转录。空肠弯曲菌对喹诺酮类的耐药机制主要由于空肠弯曲菌中 gyrA 和 parC 基因的突变。不同抗生素氨基酸突变的位点不同。通常高浓度耐药（环丙沙星 125ug/ml ）的空肠弯曲菌菌株 gyrA 和 parC 基因都有突变。也有研究证实空肠弯曲菌对喹诺酮类的耐药与细胞膜的导出有关。

四环素 四环素作为肠道感染的抗生素使用已久，但不同地区对于空肠弯曲菌其耐药的比例不同。丹麦 0-11% ，西班牙 25% ，美国 48% ，以色列 70% ，台湾 85% 到 95% 。最近加拿大报道显示空肠弯曲菌对四环素的耐药从 1985 年的 19.1% ，升至 1995 年的 55.7% 。四环素的耐药机制是通过阻止氨酰 tRNA 与核糖体结合的位点来阻止菌体蛋白合成的一组抗生素在空肠弯曲菌的四环素耐药多是由于弯曲菌四环素耐药质粒在不同菌种内的传播，例如从结弯传入空肠弯曲菌。空肠弯曲菌的四环素耐药质粒已经被克隆表达。其含有一个共同的编码 639 氨基酸多肽的基因 tetO ，其上游基因对于 TetO 的完整表达具有重要作用。空肠弯曲菌四环素的耐药机制是通过编码核糖体保护蛋白（ RPP ） TetO ，减少四环素对核糖体的结合。

大环内酯类抗生素 包括红霉素，吖嗪霉素，克拉霉素及兽用药土霉素，林可霉素，泰乐菌素，螺旋霉素等。红霉素作为大环内酯类主要代表药物，自 1970 年代就被广泛应用于肠到道感染的治疗，是空肠弯曲菌感染的首选药。泰乐菌素是猪的主要促生长饲料添加成份。螺旋霉素是主要的家畜抗感染药。近年，空肠弯曲菌的感染中，红霉素的耐药从 0 增加到 11% ，在动物感染较多的结肠弯曲菌中耐药率从 0 升至 68.4% 。大环内酯类抗生素的耐药机制与四环素相同，主要是通过与核糖体的结合，抑制蛋白的合成。空肠弯曲菌对红霉素的耐药并非由质粒造成，主要是源于染色体突变改变抗生素的靶位点以及渗透性的改变。有研究发现耐红霉素空肠弯曲菌菌株核糖体 50S 亚基与红霉素的结合力显著降低。同时对耐红霉素空肠弯曲菌菌株 23SrRNA 的测序也发现突变现象。

氯霉素 是一种广谱抗菌素，其耐药机制是通过与氨基酸 tRNA 竞争核糖体 A 位点的结合。氯霉素通过可以抑制转肽段转移酶破坏蛋白置换。空肠弯曲菌对氯霉素的耐药报道较少（ 0.6%-10% ）。通常在空肠弯曲菌中氯霉素耐药的产生是由于 23SrRNA 的突变或者通过乙酰转移酶对氯霉素的修饰，氯霉素的乙酰化导致其失去与核糖体的结合能力。

氨基糖苷类抗生素 包括链霉素，卡那霉素，放线菌素，奇霉素等。空肠弯曲菌对氨基糖苷类的耐药现象已有报道。有研究发现 5/225 ， 3/92 的空肠弯曲菌有卡那霉素耐药现象。目前空肠弯曲菌对氨基糖苷类的耐药机制研究比较清晰。主要是通过对抗生素的修饰，使其失去对核糖体的结合能力。细菌对其耐药的机制主要产生三种酶：氨基糖苷磷酸转移酶；氨基糖苷类乙酰转移酶；乙酰转移酶。通过修饰抗生素的不同位点，这三个家族的酶又分为不同亚型。空肠弯曲菌的 aadA 和 aadE 表达两种亚型的氨基糖苷类乙酰转移酶分别产生对链霉素和奇霉素的耐药。 addE 基因的表达可产生链霉素耐药，有研究发现在一株空肠弯曲菌中 aadA 的表达可产生对链霉素和奇霉素的同时耐药。在欧洲国家，奇霉素被广泛应用于动物的添加饲料中。有研究发现空肠弯曲菌和结弯的 sat4 基因表达的乙酰转移酶对于奇霉素的耐药起主要作用。此外，染色体的突变导致核糖体蛋白及 rRNA 的错误表达同样引起空肠弯曲菌对氨基糖苷类的耐药。有研究通过平皿诱导的方法产生的结弯对链霉素的抗性是通过染色体的突变实现的。而且这种突变可以通过自然接合的转移给其他菌株。

? - 内酰胺类抗生素 包括青霉素， 头孢菌素，头孢噻吩，阿莫西林等。 基于空肠弯曲菌对 如 青霉素 G ，头孢菌素，头孢噻吩等非广谱头孢菌素耐药的认识，人们开始认为空肠弯曲菌对于 ?- 内酰胺类抗生素是耐药的。其实不然，许多研究证实空肠弯曲菌对于阿莫西林（ 10%-14% ）及氨苄西林（ 15%-40% ）的耐药率很低，尤其对亚胺青霉 烯类例几乎没有耐药。 可能由于空肠弯曲菌的 ?- 内酰胺酶对于不同 ?- 内酰胺类抗生素的作用机制或程度不同造成。有研究证实氨苄西林的耐药基因不是通过质粒传播，而是通过染色质编码。 83%-92% 的空肠弯曲菌可以产生 ?— 内酰胺酶，有研究发现空肠弯曲菌的细胞膜具有允许 340-360KD 的阳性分子通过的通道，因此具有阳离子特点的莫西林及氨苄西林通过细胞膜比具有负离子特点的 青霉素 G ，头孢菌素，头孢噻吩等非广谱头孢菌素具有优势，而 ?— 内酰胺酶只对通过的 ?- 内酰胺类抗生素起作用。

多种耐药现象 今年来空肠弯曲菌的多种耐药现象增加，尤其在免疫抑制的病人中多见。多种耐药增加了感染的危险性和治疗困难。 Hoge 等对马来西亚菌株研究发现 100% 的菌株对吖嗪霉素和环丙沙星耐药。并且该地区对四环素和胺苄青霉素高度耐药。 LI 等发现在对萘啶酸的耐药菌株中， 12% 对红霉素耐药， 12% 对克啉哒霉素耐药， 97% 对四环素耐药， 66% 对环丙沙星耐药。 90% 红霉素耐药对克啉哒霉素耐药。有报导在对病人进行氟喹诺酮，红霉素，四环素的治疗后依次产生耐药。最近有研究发现空肠弯曲菌多种耐药的产生是由于导出泵的原因。 CmeABC 基因的表达和调控与空弯的多重耐药有关。

第八节 防治措施

一、防治原则

空肠弯曲菌病与其它肠道传染病一样，对个体的防治措施不外乎以下几个方面：

（一） 传染源的管理

空肠弯曲病的重要传染源是受感染的人和动物，因此控制动物的感染，防止动物排泄物污染水、食物至关重要。对于腹泻患者要 早发现， 早治疗 。对于托幼、饮食行业、供水等集体单位人员，更要注意其卫生检查，以便及时发现带菌者，对带菌者粪便进行消毒。

（二） 切断传播途径

空肠弯曲菌病是主要的食物源性传染病，因此要做好食物及水源的保护，尤其对肉类食品的深加工，切断病原的传播。 要把住“病从口入”关， 不吃生的及半生肉食品。牛奶彻底消毒，不喝没有经卫生处理的生水， 不吃生冷蔬菜、饮食；不吃不洁瓜果；不吃未经处理的剩饭剩菜。养成饭前便后洗手的良好习惯 等。

（三） 保护易感人群

培养良好的个人卫生习惯，注意个人卫生。 加强体育锻炼，增强体质，提高人体抗病能力。尤其在夏秋季节及旅游时节，更要注意个人饮食卫生。 目前许多科研工作者正致力于疫苗的研究。希望在不久的将来会有有效的空肠弯曲菌疫苗，从而达到对空肠弯曲菌病的有效防治。

（四） 病原监测及耐药性分析

监测目的：及时掌握空肠弯曲菌在我国的感染情况，查明高发地区爆发流行的主要原因；明确高发的菌株变异及耐药性变迁的情况，在重点地区追踪监测带菌者。各地区加强耐药性分析，一定时间内完成常用腹泻治疗抗生素如喹诺酮类， 四环素， 大环内酯类，氨基糖苷类， 等抗生素的药敏实验。欧美国家空肠弯曲菌的感染是食源性感染的监测病原之一。在我国目前空肠弯曲菌病仍未列入监测病原之列。

二、空肠弯曲菌病防治的新特点

对于全国乃至全世界范围内的主要食物源性传染病空肠弯曲菌病防治的新特点。随着当今科技的发展，交通的便捷，及现代人对方便食品，熟肉食物的青睐，空肠弯曲菌病已发展成为世界性传染疾病。病原体可以在短时间内被传播到世界各地。在北美和欧洲发生的几次空肠弯曲菌引起的远距离爆发也说明了当今食物源性感染性疾病的新特点。

结合当今感染性疾病的新特点及当前世界疾病控制的特点，我国空肠弯曲菌病的防治也开始试行以实验室为基础的即时全国网络监测系统。临床实验室与科研实验室的结合，流行病学家与临床医生的结合。基层实验室与中心实验室结合。在每个基层实验室，做到标本收集的及时性，背景材料的完整性，准确性及信息交流的及时性。中心实验室必须做到设备的标准化，科研技术人员的专业化，检测技术的一致性和数据分析的统一通用性。在每个分中心做到病原信息的及时交流，以便有效防止大范围的流行和爆发。以疾病控制中心为国家中心实验室，对各地数据的综合分析，统一比较，这对于散发多见的空肠弯曲菌病，远距离的病原的相关分析和及时的发现传染源，切断传播途径具有重要意义。

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